Tengsl erfða­breyti­leika við auka­verk­an­ir af völd­um lyfja­merð­ferðar

5-fluorouracil og capecitabine eru krabbameinslyf sem eru notuð til meðferðar við ýmsum tegundum krabbameina, einkum í ristli, maga, brjóstum og á höfuð- og hálssvæði. Þessi lyf hafa verið notuð í um 60 ár og þolast oftast vel. Hins vegar er helsti annmarki þessara lyfja að einstaklingar sem bera ákveðna erfðabreytileika í DPYD geni hafa skerta getu til að brjóta lyfin niður og eru því í aukinni áhættu á ýmsum alvarlegum aukaverkunum, eins og alvarlegum niðurgangi, uppköstum, bólgum í munni og meltingarvegi og alvarlegum einkennum frá hjarta sem geta leitt til dauða. Í þessari rannsókn er markmiðið að kanna algengi skaðlegra erfðabreytileika í DPYD geninu og öðrum genum sem koma að niðurbroti 5-fluorouracil og capecitabine lyfja, rannsaka tengsl þeirra við alvarlegar aukaverkanir af völdum þessara lyfja og að lokum meta nýtingu og ávinning skimunar fyrir skaðlegum DPYD erfðabreytileikum sem hófst á Landspítalanum vorið 2021.

Ýtarleg rannsókn á DPYD erfðabreytileikum í íslensku þýði mun auka skilning okkar á því hvernig erfðabreytileikar hafa áhrif á umbrot og tilkomu aukaverkana af völdum 5-FU og capecitabine lyfja. Einnig verður unnt að greina hvort aðrir skaðlegir erfðabreytileikar í genum sem koma að umbroti 5-FU og capecitabine lyfja finnast í íslensku þýði. Greining sértækra skaðlegra erfðabreytileika í íslensku þjóðinni gæti mögulega leitt til markvissari skimunarstefnu með því markmiði að greina einstaklinga sem eru í aukinni áhættu á alvarlegum aukaverkunum áður en lyfjameðferð með 5-FU og capecitabine hefst. Þannig mætti hindra tilkomu alvarlegra aukaverkana með skammtaminnkun áður en meðferð hefst. Helsti heilsufarslegi ávinningur rannsóknarinnar felst í því að fyrirbyggja lífshættulegar aukaverkanir 5-FU og capecitabine lyfja og stuðla þannig að auknu öryggi krabbameinslyfjameðferðar. Einnig má fækka ónauðsynlegum spítalainnlögnum vegna aukaverkana hjá einstaklingum með erfðafræðilega útsetningu fyrir alvarlegum aukaverkun með skammtaminnkun fyrir meðferðarupphaf.

Framvinda árið 2025:

Fyrstu niðurstöður rannsóknarinnar gefa til kynna að um 10-15% einstaklinga hafi fengið alvarlegar aukaverkanir af völdum þessara lyfja sem leiddu til innlagnar á fyrstu þremur mánuðum meðferðar. Algengustu aukaverkanir sem leiddu til innlagnar voru aukaverkanir tengdar meltingarfærum, svæsinni beinmergsbælingu, einkenni frá hjarta og svo roði og blöðrur á höndum og fótum. Undir 1% einstaklinga fengu alvarlegar aukaverkanir sem leiddu til andláts. Ekki reyndist munur á tíðni alvarlegra aukaverkana sem leiddu til innlagnar milli kynja en konur fengu frekar alvarlega beinmergsbælingu og stöðva þurfti oftar meðferð með 5-FU og capecitabine hjá konum vegna tilkomu aukaverkana.

Fyrri rannsóknir hafa gefið til kynna að einstaklingar með DPD ensímskort geta síður brotið niður 5- FU og capecitabine og eru þar með í aukinni áhættu á að fá alvarlegar aukaverkanir af völdum þessara lyfja. Um 4% rannsóknarþýðis báru erfðabreytileika sem valda DPD ensímskorti og jafnframt bera 4.6% íslensku þjóðarinnar erfðabreytileika sem valda DPD ensímskorti. Næstu skref verkefnisins eru að ljúka við gagnasöfnun og kortleggja frekar alla DPYD erfðabreytileika sem finnast í íslensku þjóðinni og meta svo tengsl DPYD erfðabreytileika sem valda DPD skorti við alvarlegar aukaverkanir af völdum 5-FU til að stuðla enn frekar að auknu öryggi lyfjameðferðar með 5-FU og capecitabine.

Rannsóknin Tengsl erfðabreytileika við tilkomu aukaverkana af völdum 5-FU og capecitabine lyfjameðferðar hlaut 2,9 milljóna króna styrk úr Vísindasjóði árið 2024 og 2,9 milljóna króna framhaldsstyrk árið 2025.